有病例和对照的研究就是病例-对照研究？

病例-对照研究是临床科研中最为常见的研究类型，由于“病例对照”这四个字具有一定的误导性，很多同行、甚至杂志编辑会想当然地认为有病例、有对照的研究就是病例-对照研究。据笔者观察，这种错误的认识在现实生活中可谓根深蒂固，常常会令一些流行病学专业人士感到啼笑皆非。

举个例子，试判断以下研究的类型：

为研究超重与类风湿性关节炎（RA）的关系，某研究者对 100 名 RA 患者和 100 名健康个体的体重进行了分析，发现 100 名 RA 患者中有 90 名超重（BMI>25）；而 100 例健康对照中仅有 10 例超重，卡方检验发现 P<0.01，因此研究者：认为超重是 RA 的危险因子。

这个结论正确吗？这种研究到底属于什么研究呢？

很多同行会错误地认为：本研究有病例（ RA 患者）、也有对照（健康对照），因此本研究属于病例-对照研究。

其实本研究并非病例-对照研究！而是属于横断面研究！

在讨论病例对照研究研究之前，我们需要先了解下临床研究的类型。总体上，临床研究可以分为三种类型：干预性研究、观察性研究、诊断准确性试验。根据是否随机分配研究对象，干预性研究可以分为随机对照试验和非随机对照试验。根据数据收集的时序关系、或者说暴露因素与结局变量的时序关系，观察性研究可以分为：队列研究、病例-对照研究、横断面研究。此外，近年来还有一种新的研究类型叫巢式病例对照研究，也称队列研究中的病例-对照研究。诊断准确性试验是一种特殊的研究类型，笔者认为其既不属于干预性研究、也不属于观察性研究，因此将其单独列为一类。

队列研究、病例-对照研究和横断面研究三者有何区别？笔者以超重和 RA 的关系来说明三者的区别：

队列研究：研究者随机抽取了某地区的 100000 名居民，记录了他们在进入研究时的体重指数（BMI）以及其他生活特征，按照是否超重（BMI>25），将这些居民（研究对象）分为超重人群（n=10000）和非超重人群（n=90000），然后对这些研究对象进行了 10 年的随访，采用 Kaplan-Meier 法和 Cox 风险比例模型分析了超重与 RA 的关系，最后发现超重的个体患 RA 的风险较高，因此得出结论：超重是 RA 的危险因子。
病例-对照研究：研究者对超重和 RA 的关系很感兴趣，因此在临床上找了 100 个 RA 患者和 100 个健康个体，拟采用问卷调查的方式分析超重与 RA 的关系。问卷调查的内容主要是：十年前（注意“十年前”这三个字）你的 BMI 是多少？研究者发现，RA 患者 10 年前的体重明显高于健康个体，经 Kaplan-Meier 法和 Cox 风险比例模型分析后发现超重的患者患 RA 的风险较高，因此得出结论：超重是 RA 的危险因子。
横断面研究：某研究者对超重与 RA 的关系十分感兴趣，因此现场调查了 100 个 RA 和 100 个健康个体的 BMI。结果发现，RA 患者中超重人群所占的比例明显高于健康个体，因此得出结论：RA 与超重有关。

从这三个例子我们可以看出，病例-对照研究和队列研究中，暴露因素（是否超重）与结局变量（是否患 RA）并不是同时发生的，而是有一个时间间隔。队列研究是预先知晓了暴露因素（是否超重），然后再去随访病人一段时间，确定病人是否发生结局（是否患 RA）。而病例-对照研究则是先知道了病人的结局（是否患 RA），然后才去回溯此前的某一个时间段病人是否有某种暴露因素（是否超重）。因此队列研究也称前瞻性研究，病例对照研究也常常被称为回顾性研究。这里的“前瞻”和“回顾”实际上是指实验设计，到底是由果索因（回顾），还是由因索果（前瞻）。

在临床实践中，“前瞻”和“回顾”还有另外一层意思，即资料的来源问题，或者说数据的收集方式。如果是有预谋、有计划、有组织的研究，就是前瞻性研究，严格来讲应该理解成用前瞻性资料开展的研究；如果是临时拍脑门想起来的方案，去收集既往数据的研究，就是回顾性研究，也可以理解成用回顾性资料开展的研究。

队列研究可以分为：前瞻性队列研究（利用前瞻性资料开展的研究），回顾性队列研究（利用回顾性资料开展的队列研究）和双向性队列研究（上述两种研究的综合）。打个比方：某研究者在 1995 年收集了某社区 1000 名居民的血清，调查 HBV 的发病率，在检测完了所有研究对象的血清 HBsAg 水平后，他将剩余的血清冻存起来。2015 年，该研究者突发奇想，决定研究下血清胆固醇增高是否与冠心病有关。于是研究者拿出了这 1000 份血清，检测了胆固醇浓度，然后拿着这些患者的资料，逐一走访患者，确定其是否患有冠心病。这种研究就属于回顾性队列研究。可以理解成：用回顾性资料开展的前瞻性（队列）研究。

横断面研究与队列研究、病例对照研究就不同了，因为其研究的暴露因素和结局变量是同时发生的。在上述例子中，作者调查的暴露因素（超重）与结局变量（是否患 RA）是同时发生的，没有任何先后顺序，因此是横断面研究。当然，这个横断面研究的设计有很多缺陷，比如：有严重的病例选择偏倚；没有考虑其他混杂因素等，因此结论在一定程度上欠缺说服力。

在横断面研究中，由于暴露因素和结局变量是同时发生的，无法明确因果关系，因此其结论不能下为超重是 RA 的“危险因素”，只能说超重与 RA 有关。“危险因素”一词只能用于队列研究和病例对照研究，不能用于横断面研究。上述横断面研究的结果只能解释为超重和 RA 有关，这里暗含了三层意思：①可能是超重引起了 RA ；②也可能是 RA 引起了超重；③还有可能是 RA 和超重只是某种病理状况的伴随因素，二者没有直接因果关系。比如已知吸烟是 RA 的危险因素，吸烟也是导致超重的危险因素，因此 RA 和超重其实是没有关系的，二者的关联其实是由于吸烟造成的。

就论证强度而言，队列研究的论证强度高于病例-对照研究，病例-对照研究高于横断面研究。队列研究的论证强度之所以高于病例-对照研究，是因为队列研究是真实世界的研究，能准确地反映疾病的发生率。且前瞻性队列研究的话，失访的比例和记忆偏倚明显较少，结论由说服力。病例-对照研究的缺陷是非真实世界的研究，因为真实的世界只存在于过去，现在去回溯资料的话，显然无法还原当年的真实世界。表现在其研究对象的纳入很随意，疾病组和对照组的构成并不足以反映真实世界中疾病的发病率，且能否回顾研究很多时候取决于病例资料是否完整。虽然病例-对照研究不如队列研究有说服力，但是比起横断面研究来，病例-对照研究的论证强度还是略微高了那么一点，主要是因为病例对照研究可以明确因果关系，而横断面研究不能。

虽然从论证强度的角度讲：队列研究高于病例对照研究，病例对照研究高于横断面研究。但是研究的难易程度来讲，开展横断面研究的难度明显要小于病例对照研究和队列研究，因为这不牵涉到随访问题。实际上，对某一临床问题的研究，一般都是先从横断面研究开始的，然后逐渐采用病例对照研究和队列研究的方式予以论证。

回到本文首段提出的问题：

问：为什么该研究属于横断研究？

答：因为超重和 RA 是同时发生的，时间上没有先后顺序。

问：那为什么说本研究有选择偏倚？

答：因为本研究中实验组和对照组的人数是主观确定的，研究人群中 RA 的发生率（ RA 占总研究人群的比例）为 50%，与临床实践中的情况明显不符。

问：那正确的设计应该怎么办呢？

答：圈定某个地理范围，然后调查所有的研究对象或随机抽取一部分对象进行调查，调查内容主要是目前的体重状况和目前是否患 RA，同时调查其它可能的混杂因素。

问：那岂不是 RA 组患者的数量明显会低于健康个体的数量，实验组和对照组不平衡啊，这也行？

答：观察性研究强调的是真实世界的研究，实验组和对照组之间的比例本身就应该是自然形成的，无需刻意平衡。你说的实验组和对照组样本量要平衡这个事情，主要是干预性研究的试验设计原则吧。

问：那为什么很多国际杂志上发表的论文，第一步都是找一些病人和健康个体对比（例数基本相等）。按照你的说法，这样的论文属于有选择偏倚的横断面研究，为何还能发表？

答：这类文章主要是做基础研究的吧。文章的大头，或者说卖点显然不是“横断面研究”，而是后续的“分子机制”。从这个角度上将，横断面研究这块做得差点也无所谓。这就好比运动场上的长跑和短跑的关系：如果你是参加马拉松比赛，前 100 米跑得慢点，甚至优哉游哉地散散步也无所谓；如果你是参加百米比赛，那你就得分秒必争了。

问：哦，明白了！

答：恩。